Une nouvelle mutation dans le gène TMC1 responsable de la surdité dans une famille chinoise
Saviez-vous que la surdité est le trouble sensoriel le plus répandu dans le monde ? Elle touche environ 1 nouveau-né sur 1 000, et la moitié de ces cas est due à des causes génétiques. Parmi les nombreux gènes impliqués, le gène TMC1 (transmembrane channel-like 1) joue un rôle clé. Une étude récente a identifié une nouvelle mutation dans ce gène, responsable d’une surdité sévère dans une famille chinoise.
Présentation clinique et évaluation diagnostique
Tout a commencé avec un petit garçon de 2 ans, atteint d’une surdité congénitale bilatérale. Ses parents, en bonne santé et sans antécédents familiaux de surdité, ont remarqué très tôt que leur enfant ne réagissait pas aux sons. Les tests auditifs ont révélé une perte auditive profonde : les seuils de réponse auditive du tronc cérébral (ABR) étaient de 85 dBnHL à l’oreille gauche et 90 dBnHL à l’oreille droite. Les tests d’émissions otoacoustiques (DPOAEs) étaient absents, confirmant un dysfonctionnement des cellules ciliées externes de l’oreille interne. Les examens d’imagerie, comme le scanner des os temporaux et l’IRM cérébrale, n’ont montré aucune anomalie structurelle. Ces résultats correspondaient au phénotype typique associé aux mutations du gène TMC1, caractérisé par une surdité congénitale sévère à profonde.
Analyse génétique et identification de la mutation
Pour comprendre l’origine de cette surdité, les chercheurs ont analysé l’ADN du garçon et de ses parents. Ils ont découvert une mutation homozygote (présente en deux copies) dans le gène TMC1, plus précisément au niveau de l’exon 20 : c.2002A>G. Les parents, eux, étaient porteurs hétérozygotes (une seule copie de la mutation). Cette mutation, absente des bases de données génétiques mondiales, modifie un site clé pour l’épissage (splicing) de l’ARN, un processus essentiel à la production des protéines.
Validation de la mutation par des tests fonctionnels
Pour confirmer l’impact de cette mutation, les chercheurs ont utilisé une technique appelée « essai minigène ». Ils ont inséré la séquence d’ADN normale et mutée dans des cellules en laboratoire. Les résultats ont montré que la mutation empêchait l’inclusion de l’exon 20 dans l’ARN final, provoquant un décalage dans la lecture du code génétique. Cela entraîne la production d’une protéine tronquée, non fonctionnelle, incapable de jouer son rôle dans la transmission des signaux auditifs.
Classification de la mutation et corrélation avec la surdité
La mutation c.2002A>G a été classée comme « probablement pathogène » selon les critères internationaux. Plusieurs éléments ont permis cette classification :
- La mutation est absente des bases de données génétiques.
- Le garçon est homozygote, tandis que ses parents sont porteurs hétérozygotes.
- L’essai minigène a confirmé son impact sur l’épissage.
- Elle se situe près d’une autre mutation connue pour causer la surdité.
Cette découverte s’ajoute aux 19 mutations déjà identifiées dans le gène TMC1 chez des patients chinois atteints de surdité. La plupart de ces mutations provoquent une surdité congénitale sévère, comme dans le cas de ce garçon. En revanche, d’autres mutations du même gène peuvent entraîner une surdité progressive, apparaissant plus tard dans la vie.
Implications et mécanismes biologiques
Le gène TMC1 code pour une protéine essentielle au fonctionnement des cellules ciliées de l’oreille interne. Ces cellules transforment les vibrations sonores en signaux électriques, transmis au cerveau. La mutation c.2002A>G perturbe cette protéine, empêchant la transmission correcte des sons.
Les études montrent que les mutations du gène TMC1 peuvent avoir des effets variables. Par exemple, une famille néerlandaise porteuse d’une autre mutation dans ce gène a développé une surdité progressive, contrairement à la surdité congénitale observée ici. Ces différences pourraient s’expliquer par des variations dans la fonction résiduelle de la protéine ou l’influence d’autres gènes.
Conclusion
Cette étude a permis d’identifier une nouvelle mutation dans le gène TMC1, responsable d’une surdité sévère dans une famille chinoise. Grâce à des analyses cliniques, génétiques et fonctionnelles, les chercheurs ont confirmé son rôle dans la perturbation de l’épissage et la production d’une protéine non fonctionnelle. Ces résultats renforcent l’importance du gène TMC1 dans la surdité héréditaire et soulignent la nécessité d’intégrer des tests d’épissage dans les diagnostics génétiques.
Ces découvertes ouvrent la voie à de meilleures stratégies de conseil génétique et à des recherches futures pour développer des traitements ciblés.
DOI: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000001966
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