Une femme de 42 ans atteinte de leucodystrophie 4H : une mutation rare du gène POLR3A en cause
Vous avez des dents qui ne poussent pas normalement, des problèmes de croissance et des troubles neurologiques qui apparaissent tardivement ? Ces symptômes pourraient être liés à une maladie génétique rare appelée leucodystrophie 4H. Découvrez l’histoire d’une femme chinoise de 42 ans, premier cas documenté en Chine, atteinte de cette maladie due à une mutation spécifique du gène POLR3A.
Présentation clinique et évolution de la maladie
Cette patiente, née de parents non apparentés et sans antécédents familiaux de troubles neurologiques, a présenté une évolution atypique de la maladie. Dès l’âge de 1 an, elle a montré des signes de retard dans la pousse des dents. À 5 ans, elle n’avait toujours pas de dents permanentes. Sa croissance s’est arrêtée à 15 ans, la laissant avec une taille finale inférieure à 150 cm. Jusqu’à 35 ans, ses capacités intellectuelles sont restées normales, mais un léger déclin cognitif est apparu ensuite. À 38 ans, elle a développé une aménorrhée (absence de règles), suivie à 39 ans par une ataxie cérébelleuse (problèmes de coordination) qui a progressivement limité ses activités quotidiennes à 42 ans.
L’examen clinique a révélé une petite taille, des anomalies dentaires et une ataxie cérébelleuse. L’évaluation neurologique n’a pas montré de nystagmus (mouvements oculaires involontaires) ni d’atrophie optique. Son score au Mini-Mental State Examination (MMSE) était de 19, indiquant un léger déclin cognitif. Malgré ces problèmes, elle a eu un fils en bonne santé par césarienne à 23 ans. Son fils et son frère ne présentent aucun symptôme neurologique, mais des tests génétiques ont confirmé qu’ils étaient porteurs hétérozygotes de la mutation du gène POLR3A.
Investigations diagnostiques
Résultats endocriniens et d’imagerie :
Une échographie pelvienne a montré une morphologie utérine post-ménopausique. Les analyses hormonales ont confirmé un hypogonadisme hypogonadotrope (déficit en hormones sexuelles), avec des niveaux très bas de FSH (hormone folliculo-stimulante) et de LH (hormone lutéinisante). L’IRM cérébrale a révélé une hypomyélinisation (manque de gaine protectrice des nerfs) dans les deux hémisphères cérébraux, ainsi qu’une atrophie corticale globale. Les radiographies dentaires ont confirmé l’hypodontie (absence de dents), montrant des anomalies dans la pousse des dents et des racines raccourcies.
Analyse génétique :
Le séquençage de l’exome entier a identifié une mutation homozygote (double copie) dans le gène POLR3A (c.1911+18C>T), située dans l’intron 13. Le séquençage de Sanger a validé cette mutation chez la patiente et confirmé le statut de porteur hétérozygote (une seule copie) chez son fils et son frère. Cette mutation, documentée dans la base de données OMIM (#607694), a été classée comme pathogène selon les directives de l’American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Les tests génétiques des parents n’étaient pas disponibles, mais le statut de porteur du frère et l’absence de symptômes chez les parents soutiennent un mode de transmission autosomique récessif.
Considérations diagnostiques
Le diagnostic de leucodystrophie 4H a été établi sur la base de preuves cliniques, d’imagerie et génétiques :
- Triade caractéristique : hypomyélinisation, hypogonadisme et hypodontie.
- Confirmation génétique : la mutation homozygote de POLR3A, associée à cette maladie, a fourni une validation moléculaire.
- Exclusion d’autres diagnostics : d’autres leucodystrophies et syndromes d’hypogonadisme congénital ont été écartés grâce aux tests génétiques et à l’analyse clinique.
Évolution de la maladie et prise en charge
Les symptômes neurologiques tardifs de la patiente contrastent avec les présentations typiques de la leucodystrophie 4H, qui apparaissent souvent dans l’enfance ou l’adolescence. Les premiers signes (hypodontie, retard de croissance) sont apparus tôt, mais le déclin neurologique significatif s’est produit des décennies plus tard. Cette progression lente met en évidence la variabilité phénotypique des troubles liés à POLR3A, qui peuvent aller de formes sévères chez les nourrissons à des cas plus légers chez les adultes.
Un traitement hormonal substitutif (THS) a été recommandé pour traiter l’hypogonadisme, bien que le rapport ne précise pas si la patiente a commencé ce traitement. Des études antérieures suggèrent que le THS peut améliorer la qualité de vie en atténuant les déficits hormonaux et leurs complications.
Implications pour la pratique clinique
- Diagnostic précoce : La reconnaissance des caractéristiques non neurologiques (anomalies dentaires, retard de croissance) est cruciale pour un diagnostic précoce, surtout dans les régions où l’accès aux tests génétiques avancés est limité.
- Conseil génétique : Les familles doivent être informées du risque de 25 % de transmission pour les maladies autosomiques récessives et se voir proposer des tests de porteurs pour les proches.
- Soins multidisciplinaires : La prise en charge nécessite une collaboration entre neurologues, endocrinologues, dentistes et généticiens pour traiter les atteintes multisystémiques.
Questions sans réponse et perspectives futures
- Corrélations génotype-phénotype : L’effet de la mutation c.1911+18C>T sur la fonction de l’ARN polymérase III reste incertain. Des études supplémentaires sont nécessaires pour comprendre comment cette mutation intronique perturbe l’expression génétique.
- Évolution à long terme : La capacité reproductive préservée et le déclin neurologique tardif de la patiente soulignent la nécessité d’études longitudinales pour définir l’histoire naturelle de la maladie et optimiser les interventions.
- Stratégies thérapeutiques : Bien qu’il n’existe pas de traitement modifiant la maladie, la recherche sur la biologie de l’ARN polymérase III pourrait identifier des cibles pour des interventions moléculaires.
Conclusion
Ce cas élargit le spectre géographique et phénotypique de la leucodystrophie 4H, soulignant l’importance des tests génétiques chez les adultes présentant un déclin neurologique inexpliqué. L’identification d’une nouvelle mutation de POLR3A en Chine met en lumière la prévalence mondiale de cette maladie et la nécessité d’une meilleure sensibilisation des cliniciens.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000328
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