Transplantation de cellules souches hématopoïétiques avec des donneurs haplo-identiques : une nouvelle option pour les patients atteints d’anémie de Fanconi ?
L’anémie de Fanconi (FA) est une maladie génétique rare qui affecte la moelle osseuse, entraînant une production insuffisante de cellules sanguines. Les patients atteints de cette maladie sont également plus susceptibles de développer des anomalies congénitales et des cancers. La transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) est actuellement le seul traitement curatif pour les problèmes de moelle osseuse liés à la FA. Cependant, les patients atteints de FA sont extrêmement sensibles aux effets toxiques des traitements de préparation (conditioning) traditionnels, qui incluent souvent de fortes doses de médicaments comme le cyclophosphamide (CTX) et la radiothérapie. Cette sensibilité rend nécessaire le développement de protocoles moins toxiques, surtout pour les HSCT avec des donneurs haplo-identiques (partiellement compatibles), une option encore peu étudiée. Une étude récente menée à l’hôpital universitaire de Pékin a exploré cette voie avec succès.
Pourquoi les traitements traditionnels posent-ils problème ?
Les patients atteints de FA ont une hypersensibilité aux agents qui endommagent l’ADN, comme le CTX et la radiothérapie. Ces agents sont couramment utilisés dans les protocoles de préparation à la HSCT pour éliminer les cellules malades et préparer le corps à recevoir les cellules du donneur. Cependant, les doses habituelles de CTX (200 mg/kg) sont trop toxiques pour les patients atteints de FA. De plus, la radiothérapie augmente les risques de cancers secondaires et peut affecter la croissance et le développement, surtout chez les enfants.
Face à ces défis, les chercheurs ont exploré des alternatives, comme l’utilisation de la fludarabine, un médicament immunosuppresseur moins toxique pour l’ADN. Parallèlement, les donneurs haplo-identiques, souvent des parents, offrent une option pour les patients qui n’ont pas de donneur parfaitement compatible. Mais cette approche reste peu documentée, surtout chez les patients atteints de FA.
Comment l’étude a-t-elle été menée ?
Entre juin 2013 et février 2020, 15 patients atteints de FA (8 garçons et 7 filles, âge médian de 8 ans) ont subi une HSCT avec des donneurs haplo-identiques à l’hôpital universitaire de Pékin. Tous les patients présentaient des anomalies chromosomiques typiques de la FA, et le diagnostic a été confirmé par une analyse génétique pour la majorité d’entre eux. Douze patients souffraient d’une insuffisance de la moelle osseuse, tandis que trois présentaient des signes de dysfonctionnement de la moelle (myélodysplasie).
Les donneurs, tous des parents (2 mères et 13 pères), étaient compatibles à différents niveaux avec les patients. Le protocole de préparation incluait une dose réduite de CTX (60 à 80 mg/kg), de la fludarabine et un médicament appelé thymoglobuline (ATG) pour réduire le risque de rejet. Pour prévenir les complications, les patients ont également reçu des médicaments antiviraux et antifongiques.
Quels ont été les résultats ?
Tous les patients ont réussi à produire de nouvelles cellules sanguines (neutrophiles) dans les 15 jours suivant la transplantation, avec une médiane de 11 jours. La récupération des plaquettes a pris un peu plus de temps, avec une médiane de 18 jours. Après quatre semaines, tous les patients présentaient une greffe complète, ce qui signifie que les cellules du donneur avaient entièrement remplacé celles du patient.
Cependant, 14 patients ont développé une réaction du greffon contre l’hôte (GVHD), une complication où les cellules du donneur attaquent les tissus du patient. Parmi eux, six ont présenté une forme sévère (grade III–IV). La plupart ont été traités avec succès par des médicaments comme la prednisolone, mais un patient a nécessité une thérapie supplémentaire. Trois patients ont également développé une GVHD chronique, affectant principalement la peau.
Quels sont les risques et les avantages ?
Le protocole de préparation a été bien toléré. Onze patients ont présenté une légère augmentation des enzymes hépatiques, mais celle-ci s’est rapidement normalisée. Six patients ont souffert de mucosites (inflammation des muqueuses), qui ont guéri rapidement. Neuf patients ont développé une infection à cytomégalovirus, traitée avec du ganciclovir, et trois ont été infectés par le virus d’Epstein-Barr, dont un a nécessité un traitement spécifique.
Sur les 15 patients, 14 étaient en vie après un suivi médian de 10,5 mois. Douze patients avaient des taux sanguins normaux, tandis que deux présentaient une légère thrombocytopénie (manque de plaquettes). Un patient est décédé d’infections pulmonaires et cérébrales 51 jours après la transplantation. Aucun cas de cancer secondaire n’a été rapporté, mais un suivi à long terme est nécessaire pour surveiller les effets tardifs.
Pourquoi ces résultats sont-ils importants ?
La HSCT est utilisée depuis environ 40 ans pour traiter la FA, avec des taux de survie dépassant 80 % pour les greffes avec des donneurs parfaitement compatibles (comme un frère ou une sœur). Cependant, les données sur les donneurs haplo-identiques sont rares. Une étude brésilienne de 2016, utilisant un protocole incluant la radiothérapie, a rapporté un taux de survie à un an de 72 %. En comparaison, cette étude a atteint un taux de 92,9 % sans recourir à la radiothérapie.
L’échec de la greffe est un défi majeur dans les transplantations avec des donneurs alternatifs. Dans cette étude, tous les patients ont réussi à produire de nouvelles cellules sanguines, ce qui montre l’efficacité du protocole sans radiothérapie. Cependant, la fréquence élevée de GVHD reste un problème. Réduire la dose de CTX de 80 mg/kg à 60 mg/kg a permis de diminuer les cas de GVHD sévère de moitié, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour optimiser le traitement.
Conclusion
Cette étude montre que la HSCT avec des donneurs haplo-identiques et un protocole de préparation sans radiothérapie est une option viable pour les patients atteints de FA. Le traitement a été bien toléré, avec des taux élevés de succès de la greffe et de survie. Cependant, la fréquence des complications comme la GVHD nécessite des recherches supplémentaires. Des études plus larges et à long terme sont nécessaires pour confirmer ces résultats et améliorer les protocoles pour les patients atteints de FA.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001471
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