Thérapie transitoire de déplétion des cellules CD4 : une piste pour guérir le VIH/sida ?
Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et le syndrome d’immunodéficience acquise (sida) restent un défi majeur pour la santé publique mondiale. En 2019, environ 38 millions de personnes vivaient avec le VIH. Malgré les progrès des traitements, il n’existe toujours pas de guérison définitive. Les thérapies actuelles, comme la thérapie antirétrovirale combinée (cART), contrôlent efficacement la réplication du VIH mais ne parviennent pas à éliminer le réservoir viral. Ce réservoir, composé de cellules CD4+ au repos contenant du VIH capable de se répliquer, se forme en seulement 2 à 3 jours après l’infection initiale. Il persiste dans les cellules mémoire à longue durée de vie, résistant au cART et provoquant une résurgence virale à l’arrêt du traitement.
Le seul cas reconnu de guérison du VIH est celui du « patient de Berlin ». Il a reçu une greffe de moelle osseuse d’un donneur porteur d’une mutation CCR5 Δ32, résistante au VIH. Ce traitement, combiné à des anticorps anti-cellules T et à du cyclophosphamide, a éliminé toutes les cellules T, y compris le réservoir viral. Un cas similaire, le « patient de Londres », a également montré une absence de réapparition du VIH après l’arrêt du cART. Cependant, la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches n’est pas une option réaliste pour tous les patients, surtout avec l’efficacité actuelle du cART.
Le succès du patient de Berlin a orienté les recherches vers la mutation CCR5 Δ32. Des scientifiques ont réussi à modifier génétiquement des lymphocytes pour qu’ils expriment cette mutation, grâce à la technologie CRISPR-Cas9. Cependant, cette approche ne supprime pas les cellules CD4+ normales, qui continuent à soutenir la réplication du VIH. Le traitement pré-greffe du patient de Berlin, incluant des anticorps anti-cellules T et du cyclophosphamide, a joué un rôle clé dans l’élimination du réservoir viral.
Cette observation a conduit à l’hypothèse d’une « thérapie transitoire de déplétion des cellules CD4 (TCDT) » comme méthode potentielle pour éradiquer le réservoir du VIH. La TCDT proposée comprend plusieurs étapes. D’abord, les patients sous cART voient leur charge virale devenir indétectable. Ensuite, ils reçoivent un anticorps monoclonal spécifique contre les cellules CD4 pour éliminer toutes ces cellules, qu’elles soient infectées ou non par le VIH. Le traitement continue jusqu’à ce que les cellules CD4+ dans le sang soient presque inexistantes, tout en maintenant le cART. Enfin, la TCDT est arrêtée, et les patients sont surveillés pendant plusieurs semaines jusqu’à la récupération des cellules CD4+, avant d’interrompre le cART et d’observer une éventuelle résurgence du VIH.
La TCDT vise à éliminer le réservoir du VIH dans le sang, les ganglions lymphatiques, le cerveau, la moelle osseuse et les tissus lymphoïdes associés à l’intestin. Bien que cette thérapie n’ait pas encore été testée sur des patients atteints du VIH/sida, un essai clinique de phase II utilisant l’anticorps monoclonal zanolimumab dans le traitement du lymphome à cellules T a montré sa sécurité et sa tolérance chez l’humain.
Le principal risque de la TCDT est une immunodéficience temporaire, pouvant entraîner des infections opportunistes. Des mesures comme la mise en place de patients dans des environnements stériles et l’administration d’antibiotiques et d’antiviraux peuvent réduire ces risques. L’immunodéficience causée par la TCDT est transitoire et réversible. Des essais cliniques et le traitement par cART chez des patients à un stade avancé du sida confirment que les cellules CD4+ peuvent se régénérer après une déplétion, car les cellules souches qui les produisent restent intactes.
Si les cellules CD4+ ne sont pas complètement éliminées après la TCDT, une réduction significative du réservoir latent du VIH pourrait tout de même permettre une guérison, car le système immunitaire du patient pourrait éliminer les virus et cellules infectées restants. Même si la TCDT ne guérit pas tous les patients, un taux de réussite de 30 % représenterait une avancée majeure. Les craintes concernant la production d’auto-anticorps par les anticorps anti-CD4 sont infondées, car aucun cas n’a été rapporté dans les essais précédents.
La protéine Nef du VIH réduit l’expression des molécules CD4 et du complexe majeur d’histocompatibilité, permettant potentiellement aux cellules infectées par le VIH d’échapper à la TCDT. Cependant, le cART peut inhiber la production de Nef en empêchant la réplication virale, ce qui en fait un composant essentiel de la TCDT. Les nouvelles cellules CD4+ générées restent sensibles au VIH, et la TCDT n’est pas adaptée aux patients à un stade avancé du sida ayant déjà un faible nombre de cellules CD4+.
La perte de mémoire immunitaire dans les cellules CD4+ T après la TCDT peut rendre les vaccins précédents inefficaces. Cependant, les patients peuvent être revaccinés après leur rétablissement pour stimuler leur réponse immunitaire. L’avantage de la TCDT réside dans sa capacité à éliminer les cellules CD4+ T au repos et les monocytes/macrophages du réservoir du VIH dans divers tissus. Cette thérapie est transitoire, tolérable et réversible, et une réduction significative de la taille du réservoir du VIH pourrait conduire à une guérison.
En 2018, la FDA a approuvé l’anticorps monoclonal ibalizumab (Trogarzo) pour le traitement du VIH, qui empêche la liaison du VIH aux récepteurs CD4 mais ne supprime pas les cellules CD4+. Aucune preuve ne montre que l’ibalizumab peut guérir le VIH/sida. D’autres études sur la déplétion des cellules CD4+ se concentrent sur l’observation des fonctions cellulaires plutôt que sur l’éradication du réservoir du VIH, les distinguant de la TCDT.
La pandémie de COVID-19 a souligné l’importance d’éliminer le virus pour prévenir les épidémies. De même, le VIH/sida ne peut être guéri si le virus et les cellules productrices de VIH persistent. La TCDT offre une voie théorique pour guérir le VIH/sida en éliminant le réservoir latent. Cependant, la TCDT reste une hypothèse et doit être testée sur des animaux et dans des essais cliniques avant d’être appliquée aux patients atteints du VIH.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001654
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