Pourquoi les nouveaux traitements du cancer du poumon combinent-ils des médicaments ? Ce que vous devez savoir
Le cancer du poumon est la principale cause de décès par cancer dans le monde. Pendant des années, son traitement a été un défi majeur. Mais récemment, un nouveau type de traitement appelé inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICIs) a changé la donne. Ces médicaments, qui ciblent des protéines comme PD-1 (programmed death-1) et PD-L1 (programmed death-ligand 1), ont donné de l’espoir à de nombreux patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), le type le plus courant de cancer du poumon. Cependant, ces médicaments ne fonctionnent pas pour tout le monde, et certains patients voient même leur cancer progresser plus rapidement. Pour résoudre ce problème, les médecins et les chercheurs combinent désormais ces médicaments avec d’autres traitements. Cet article explique pourquoi et comment ces combinaisons sont utilisées.
Que sont les inhibiteurs de PD-1/PD-L1, et pourquoi sont-ils importants ?
PD-1 et PD-L1 sont des protéines qui aident les cellules cancéreuses à se cacher du système immunitaire. Les inhibiteurs de PD-1 (comme le pembrolizumab) et les inhibiteurs de PD-L1 (comme l’atezolizumab) bloquent ces protéines, permettant au système immunitaire d’attaquer le cancer. Ces médicaments sont devenus une partie essentielle du traitement du CPNPC avancé, en particulier pour les patients sans mutations génétiques spécifiques. Mais bien qu’ils fonctionnent bien pour certains, d’autres n’en bénéficient pas du tout. Cela a conduit les scientifiques à explorer des combinaisons de ces médicaments avec d’autres traitements pour aider plus de patients.
Comment les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 sont-ils combinés à la chimiothérapie ?
La chimiothérapie a longtemps été un traitement standard du cancer du poumon. Désormais, la combiner avec des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 montre des résultats prometteurs. La chimiothérapie peut aider le système immunitaire en réduisant les cellules qui le suppriment, comme les cellules T régulatrices (Tregs) et les cellules suppressives dérivées de la lignée myéloïde (MDSCs). Elle aide également les cellules immunitaires à mieux reconnaître le cancer.
Par exemple, une étude appelée KEYNOTE-021 a montré que la combinaison du pembrolizumab (un inhibiteur de PD-1) avec la chimiothérapie améliorait les taux de réponse et la survie des patients atteints de CPNPC avancé. Une autre étude, KEYNOTE-189, a confirmé que cette combinaison aidait les patients à vivre plus longtemps par rapport à la chimiothérapie seule. Des résultats similaires ont été observés dans d’autres études, comme IMpower130, qui a combiné l’atezolizumab (un inhibiteur de PD-L1) avec la chimiothérapie.
Dans le CPNPC squameux, un type de cancer du poumon, l’étude KEYNOTE-407 a montré que l’ajout de pembrolizumab à la chimiothérapie améliorait la survie. Ces résultats ont fait de la combinaison d’inhibiteurs de PD-1/PD-L1 avec la chimiothérapie un traitement de première intention standard pour de nombreux patients atteints de CPNPC avancé.
Les médicaments anti-angiogéniques peuvent-ils renforcer les effets des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 ?
Les tumeurs ont besoin de vaisseaux sanguins pour se développer, et les médicaments qui bloquent ce processus, appelés médicaments anti-angiogéniques, peuvent aider. Ces médicaments peuvent également améliorer la capacité du système immunitaire à lutter contre le cancer. Une étude appelée IMpower150 a testé l’atezolizumab combiné au bevacizumab (un médicament anti-angiogénique) et à la chimiothérapie. Les résultats ont montré que cette combinaison aidait les patients à vivre plus longtemps, en particulier ceux avec des métastases hépatiques ou de grosses tumeurs.
D’autres études explorent des médicaments anti-angiogéniques plus petits, comme le lenvatinib et l’anlotinib, combinés à des inhibiteurs de PD-1/PD-L1. Les premiers résultats sont prometteurs, avec des taux de réponse élevés et des effets secondaires gérables. Cela suggère que la combinaison de ces médicaments pourrait être une bonne option pour certains patients.
Que se passe-t-il lorsque deux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont utilisés ensemble ?
Une autre stratégie consiste à combiner des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 avec un autre type d’inhibiteur de points de contrôle immunitaires, comme les inhibiteurs de CTLA-4. CTLA-4 est une autre protéine qui empêche le système immunitaire d’attaquer le cancer. En bloquant à la fois PD-1 et CTLA-4, les médecins espèrent renforcer encore plus la réponse immunitaire.
L’étude CheckMate 227 a testé cette idée en combinant le nivolumab (un inhibiteur de PD-1) avec l’ipilimumab (un inhibiteur de CTLA-4). Les résultats ont montré que cette combinaison aidait les patients avec des niveaux élevés de PD-L1 ou un nombre élevé de mutations génétiques dans leurs tumeurs à vivre plus longtemps. Cependant, toutes les études n’ont pas été concluantes. Par exemple, l’étude MYSTIC n’a pas trouvé de bénéfice en combinant le durvalumab (un inhibiteur de PD-L1) avec le tremelimumab (un inhibiteur de CTLA-4).
Pour résoudre le problème de la progression précoce de la maladie, l’étude CheckMate 9LA a ajouté deux cycles de chimiothérapie à la combinaison de nivolumab et d’ipilimumab. Cette approche a amélioré la survie, mais elle a également augmenté les effets secondaires. Néanmoins, elle est devenue un traitement approuvé pour certains patients atteints de CPNPC avancé.
Les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 peuvent-ils être utilisés avec des thérapies ciblées ?
Les thérapies ciblées sont des médicaments qui attaquent des mutations génétiques spécifiques dans les cellules cancéreuses, comme les mutations EGFR ou ALK. Ces médicaments sont déjà un traitement standard pour les patients atteints de CPNPC avec ces mutations. Mais les combiner avec des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 s’est avéré difficile.
Certaines études, comme CheckMate 012, ont testé la combinaison de nivolumab avec l’erlotinib (un inhibiteur d’EGFR). Bien que certains patients aient répondu, beaucoup ont eu des effets secondaires graves. D’autres études, comme TATTON, ont essayé de combiner le durvalumab avec l’osimertinib (un autre inhibiteur d’EGFR) mais ont dû s’arrêter en raison d’un risque élevé de lésions pulmonaires. Des problèmes similaires ont été observés avec les inhibiteurs d’ALK. Pour l’instant, la combinaison d’inhibiteurs de PD-1/PD-L1 avec des thérapies ciblées n’est pas une pratique courante.
Comment les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 sont-ils utilisés dans les stades précoces du cancer du poumon ?
La plupart des recherches se concentrent sur le cancer du poumon avancé, mais les chercheurs explorent désormais ces médicaments dans les stades précoces. Par exemple, l’étude CheckMate 159 a testé le nivolumab comme traitement néoadjuvant, c’est-à-dire administré avant la chirurgie. Les résultats ont montré que 45 % des patients avaient une réduction significative de la taille de la tumeur. Une autre étude, NEOSTAR, a combiné le nivolumab avec l’ipilimumab et a obtenu des résultats encore meilleurs.
L’étude NADIM est allée plus loin en combinant le nivolumab avec la chimiothérapie avant la chirurgie. Cette approche a conduit à un taux élevé de disparition de la tumeur et à une amélioration de la survie. Ces résultats suggèrent que les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 pourraient jouer un rôle dans le traitement du cancer du poumon à un stade précoce, en particulier lorsqu’ils sont combinés à la chimiothérapie.
Quel est l’avenir des traitements combinés ?
Les chercheurs explorent de nouvelles façons de combiner les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 avec d’autres médicaments. Par exemple, des médicaments qui ciblent TIGIT, une autre protéine qui supprime le système immunitaire, sont en cours de test. Une étude appelée CITYSCAPE a montré que la combinaison de tiragolumab (un inhibiteur de TIGIT) avec l’atezolizumab améliorait les taux de réponse et la survie par rapport à l’atezolizumab seul.
Une autre approche prometteuse consiste à utiliser des anticorps bispécifiques, qui ciblent deux protéines à la fois. Par exemple, le M7824 cible à la fois PD-L1 et TGF-β, une protéine qui aide les tumeurs à se développer. Les premières études ont montré que ce médicament peut réduire les tumeurs et améliorer la survie chez certains patients.
Enfin, les chercheurs examinent la personnalisation des traitements en fonction de l’environnement immunitaire de la tumeur. Certaines tumeurs sont « froides », c’est-à-dire qu’elles n’attirent pas les cellules immunitaires. D’autres sont « chaudes », c’est-à-dire qu’elles le font. En comprenant ces différences, les médecins pourraient choisir la meilleure combinaison de médicaments pour chaque patient.
Conclusion
La combinaison d’inhibiteurs de PD-1/PD-L1 avec d’autres traitements a ouvert de nouvelles portes pour les patients atteints de cancer du poumon. Qu’il s’agisse de chimiothérapie, de médicaments anti-angiogéniques ou d’autres inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, ces combinaisons aident plus de patients à vivre plus longtemps. Les chercheurs explorent également de nouveaux médicaments et des approches personnalisées pour rendre ces traitements encore plus efficaces. Bien qu’il reste encore beaucoup à apprendre, l’avenir du traitement du cancer du poumon semble plus prometteur que jamais.
À des fins éducatives uniquement.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001560