Pourquoi certains cancers du sein cessent-ils de répondre au traitement ? Exploration de nouvelles options pour les cas avancés
Le cancer du sein touche des millions de femmes dans le monde, et en Chine, il est le cinquième cancer le plus mortel chez les femmes. La plupart des cancers du sein dépendent d’hormones comme l’œstrogène pour se développer (appelés HR-positifs) et manquent d’une protéine appelée HER2 (HER2-négatifs). Pendant des décennies, les traitements bloquant l’œstrogène (thérapie endocrinienne) ont été la principale approche. Mais avec le temps, de nombreux cancers cessent de répondre à ces traitements. Pourquoi cela se produit-il, et que peuvent faire les médecins ensuite ?
La première ligne de défense : les traitements bloquant les hormones
Pour les cancers du sein HR-positifs, bloquer les effets de l’œstrogène est essentiel. Les médecins utilisent trois types principaux de médicaments bloquant les hormones :
- SERMs (comme le tamoxifène) : Ces médicaments empêchent l’œstrogène de se fixer aux cellules cancéreuses. Approuvé dans les années 1970, le tamoxifène peut également agir comme l’œstrogène dans d’autres parties du corps, augmentant les risques de caillots sanguins ou de cancer de l’utérus.
- AIs (comme le letrozole) : Ces médicaments empêchent le corps de produire de l’œstrogène, en particulier chez les femmes ménopausées. Les études montrent qu’ils fonctionnent mieux que le tamoxifène pour ce groupe.
- SERDs (comme le fulvestrant) : Ces médicaments détruisent les récepteurs d’œstrogène (ER) sur les cellules cancéreuses. Des doses plus élevées de fulvestrant (500 mg) retardent la croissance du cancer plus longtemps que les doses plus faibles, en faisant une option solide pour les cas avancés.
Quand la thérapie hormonale cesse de fonctionner : l’énigme de la résistance
Même avec ces traitements, de nombreux cancers deviennent résistants. Les scientifiques ont identifié trois raisons principales :
1. Le chaos du cycle cellulaire
Les cellules cancéreuses contournent souvent les « signaux d’arrêt » qui empêchent une croissance incontrôlée. Les protéines appelées CDK4/6 aident les cellules à se diviser. Lorsqu’elles sont hyperactives, elles permettent au cancer de se développer malgré les médicaments bloquant les hormones.
2. La voie PI3K/AKT
Ce « réseau de survie » cellulaire est souvent hyperactif dans les cancers résistants. Il maintient les ER fonctionnels même sans œstrogène. Les mutations dans des gènes comme PTEN (un frein naturel sur cette voie) sont fréquentes dans les tumeurs résistantes.
3. Les récepteurs d’œstrogène mutés
Dans les cancers avancés, le gène ER (ESR1) peut muter. Ces changements rendent les ER actifs en permanence, même sans œstrogène. De telles mutations sont plus fréquentes après une utilisation prolongée des AIs.
Nouvelles stratégies pour contourner les cancers résistants
Pour lutter contre la résistance, les chercheurs ont développé des médicaments qui ciblent ces faiblesses spécifiques :
Inhibiteurs de CDK4/6 : Freiner la croissance
Des médicaments comme le palbociclib, le ribociclib et l’abemaciclib bloquent les protéines CDK4/6, ralentissant la division cellulaire. Lorsqu’ils sont combinés avec la thérapie hormonale, ils retardent la progression du cancer de plusieurs mois. Par exemple :
- Le palbociclib + letrozole a doublé la survie sans progression (temps avant que le cancer ne s’aggrave) dans une étude.
- Le ribociclib a aidé les femmes ménopausées à vivre plus longtemps sans que leur cancer n’évolue.
Mais la résistance survient encore. Les cancers peuvent réactiver CDK2 ou CDK6, utiliser d’autres voies de croissance, ou perdre une protéine appelée Rb (nécessaire pour que les inhibiteurs de CDK4/6 fonctionnent). Des combinaisons de ces médicaments avec d’autres thérapies ciblées sont en cours de test.
Inhibiteurs de mTOR : Bloquer les signaux de survie
L’évérolimus cible mTOR, une protéine de la voie PI3K/AKT. Dans un essai, l’ajout d’évérolimus à l’exémestane (un AI) a retardé la croissance du cancer de 7 mois dans les cas résistants. Cependant, les effets secondaires comme les aphtes et la fatigue sont fréquents.
Inhibiteurs de PI3K : Frappes de précision
Environ 40 % des cancers HR-positifs ont des mutations dans PIK3CA, un gène qui active la voie PI3K. Des médicaments comme l’alpelisib ciblent spécifiquement cette mutation. Dans un essai clé, l’alpelisib + fulvestrant a retardé la progression du cancer de 11 mois (contre 5 mois avec la thérapie hormonale seule).
Inhibiteurs de HDAC : Réinitialiser l’activité génétique
Ces médicaments (par exemple, l’entinostat) modifient la façon dont les gènes sont exprimés. En bloquant les protéines HDAC, ils « ré-sensibilisent » les cellules cancéreuses à la thérapie hormonale. Dans une étude, l’entinostat + exémestane a aidé les patients à vivre 3 mois de plus que l’exémestane seul.
La situation globale : Quelle est la prochaine étape ?
Bien que ces avancées soient prometteuses, des défis subsistent :
- Effets secondaires : Les thérapies ciblées peuvent causer de la fatigue, des problèmes digestifs ou des problèmes immunitaires.
- Coût et accessibilité : De nombreux nouveaux médicaments sont coûteux, limitant leur disponibilité dans certaines régions.
- Prédiction des réponses : Tous les patients ne bénéficient pas. Les tests de mutations ESR1 ou PIK3CA via des tests sanguins (biopsies liquides) aident à identifier ceux qui pourraient répondre le mieux.
Les médecins mettent désormais l’accent sur le traitement personnalisé :
- Commencer par la thérapie hormonale.
- Ajouter un inhibiteur de CDK4/6 si le cancer progresse.
- Pour les cancers avec mutation PI3K, utiliser l’alpelisib.
- Envisager des inhibiteurs de mTOR ou de HDAC dans les lignes de traitement ultérieures.
La recherche en cours explore des combinaisons (par exemple, inhibiteurs de CDK4/6 + inhibiteurs de PI3K) et de nouvelles cibles comme les protéines AKT ou HER3.
À des fins éducatives uniquement.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000745