Le Virome Intestinal : La Nouvelle Frontière dans le Traitement de l’Entérocolite Nécrosante
L’entérocolite nécrosante (ECN) reste l’une des maladies gastro-intestinales les plus dévastatrices, en particulier chez les nourrissons prématurés, et continue d’être une cause majeure de morbidité et de mortalité dans cette population vulnérable. Malgré des décennies de recherche, les mécanismes exacts à l’origine de cette maladie ne sont pas encore entièrement compris. Plusieurs facteurs, comme la colonisation bactérienne du tube digestif, l’immaturité de l’intestin et l’alimentation au lait artificiel, ont été impliqués dans le développement de l’ECN. Cependant, les récentes avancées dans le séquençage génétique ont mis en lumière le rôle du microbiote intestinal, et plus particulièrement du virome intestinal, dans la progression de cette maladie. Cet article explore cette nouvelle compréhension du virome intestinal comme acteur clé de l’ECN et son potentiel en tant que cible thérapeutique.
Le Rôle du Bactériome Intestinal dans l’ECN
Le bactériome intestinal, c’est-à-dire la communauté de bactéries qui réside dans le tube digestif, a été largement étudié dans le contexte de l’ECN. Les recherches ont montré de manière constante qu’un déséquilibre du microbiote, caractérisé par une augmentation des Proteobacteria, une diminution des Firmicutes et une baisse globale de la diversité bactérienne, est associé à l’ECN. Notamment, les taux de réplication bactérienne, en particulier ceux des Enterobacteriaceae, augmentent rapidement deux jours avant le diagnostic de l’ECN. Ces changements dans le bactériome intestinal sont également liés à la gravité de l’ECN, avec la présence de pneumatose intestinale (air dans la paroi intestinale) indiquant une régénération muqueuse altérée et une invasion bactérienne.
L’invasion de bactéries ou de leurs toxines dans la paroi intestinale déclenche la sécrétion de médiateurs inflammatoires, qui facilitent l’apparition de l’ECN. Cependant, bien que des signatures bactériennes spécifiques aient été identifiées comme des précurseurs de l’ECN, la relation de cause à effet entre le déséquilibre du microbiote et l’apparition de l’ECN reste incertaine. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer dans quelle mesure un bactériome intestinal anormal contribue à la progression de l’ECN.
L’Émergence du Virome Intestinal
En plus du bactériome intestinal, le virome intestinal, souvent appelé la « matière noire virale », a récemment été reconnu comme une composante importante de l’écosystème microbien intestinal. Le virome intestinal est composé d’une diversité de bactériophages (phages), de virus à ADN eucaryotes et de virus à ARN. Parmi ceux-ci, les phages sont les plus nombreux et agissent comme des tueurs naturels de bactéries, pouvant prévenir des maladies liées aux bactéries comme les maladies inflammatoires de l’intestin (MII).
Une étude marquante a rapporté un virome intestinal anormal chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique, caractérisé par une richesse virale globale accrue et une abondance relative plus élevée de Caudovirales. Chez les individus en bonne santé, un virome central avec une prévalence de plus de 50% est généralement présent, mais il est absent chez les patients atteints de MII. De plus, des clusters viraux de Siphoviridae, souvent classés comme tempérés, avec des Firmicutes comme hôtes prédits, sont plus fréquents dans les MII. L’espèce multirésistante Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) a été liée à l’état de poussée des MII dans des cohortes multicentriques. Pour y remédier, les chercheurs ont exploré l’utilisation de phages pour éliminer spécifiquement les pathobiontes associés aux MII sans perturber l’équilibre microbien intestinal ni favoriser la résistance aux antibiotiques. Une étude récente a montré qu’une combinaison de cinq phages lytiques supprimait efficacement K. pneumoniae chez des souris sujettes à la colite, atténuant l’inflammation gastro-intestinale et la gravité de la maladie. Fait important, les phages ciblant K. pneumoniae étaient bien tolérés et persistaient de manière stable dans le tube digestif humain, soulignant leur potentiel clinique.
Le Virome Intestinal en Début de Vie et l’ECN
Le virome intestinal en début de vie diffère considérablement de celui des adultes. Chez les nouveau-nés, le virome intestinal est initialement absent avant la naissance, mais se colonise rapidement au cours de la première semaine de vie. La diversité et la richesse du virome dominé par les phages se développent progressivement, atteignant un profil similaire à celui des adultes vers l’âge de 2 à 3 ans. Ce développement dépend fortement des expositions externes, les premiers phages colonisateurs provenant principalement de prophages induits par les bactéries intestinales pionnières acquises à partir du microbiote maternel, y compris celui de l’intestin et du lait maternel.
Une étude récente a identifié des signatures virales intestinales spécifiques chez les nourrissons prématurés qui précèdent l’apparition de l’ECN. Des prélèvements fécaux longitudinaux ont révélé une réduction de la diversité virale et la présence de 137 contigs viraux chez les nourrissons prématurés plus de 10 jours avant le diagnostic d’ECN. Parmi ces contigs associés à l’ECN, 68% étaient prédits comme lytiques, tandis que les autres étaient tempérés. Des virus spécifiques, comme l’entérovirus et le bocavirus humain, étaient présents chez les nourrissons atteints d’ECN, tandis que la présence d’adénovirus et du virus d’Epstein-Barr était associée à la gravité de l’ECN.
Le Potentiel Thérapeutique du Virome Intestinal dans l’ECN
Le potentiel thérapeutique du virome intestinal dans l’ECN a été exploré dans des modèles animaux. Dans une étude utilisant des porcelets, l’administration orogastrique d’un filtrat fécal contenant des particules virales pures (mais pas de bactéries) a complètement prévenu l’ECN. Cette intervention a augmenté la diversité du virome dans les compartiments muqueux et lumineux et a élevé l’abondance relative du genre Streptococcus. Bien que l’étude n’ait pas pu exclure l’influence potentielle des métabolites microbiens dans le filtrat fécal, elle a mis en évidence le rôle intermédiaire du virome intestinal dans la modulation du bactériome intestinal et la réduction de la gravité de l’ECN.
Interactions Transrègnes et Immunité de l’Hôte
Les interactions entre le virome intestinal et le bactériome, souvent appelées interactions transrègnes, jouent un rôle crucial dans le maintien de l’homéostasie immunitaire et de la santé globale de l’hôte. Dans des conditions normales, la relation symbiotique entre le virome intestinal et le bactériome contribue à l’homéostasie immunitaire. Cependant, un virome intestinal anormal peut entraîner des dysfonctionnements du système immunitaire de l’hôte, contribuant à la progression de la maladie.
Les phages, en particulier, ont montré qu’ils affectent directement l’immunité de l’hôte. Certains phages habitent la couche muqueuse intestinale et se lient aux glycoprotéines de mucine via leurs domaines variables de type immunoglobuline (Ig) sur leurs capsides, créant une couche antimicrobienne qui réduit l’attachement et la colonisation des pathogènes bactériens dans le mucus. De plus, certains phages peuvent traverser l’épithélium intestinal et entrer dans la circulation sanguine, où ils communiquent avec le système immunitaire de l’hôte et induisent des réponses pro- ou anti-inflammatoires en régulant la libération de cytokines spécifiques ou les activités des cellules T et B. Par exemple, l’administration de phages d’Escherichia coli ou de phages T4 à des souris sans germes a augmenté la proportion et le nombre de cellules T productrices d’interféron gamma (IFN-γ) dans la couche muqueuse intestinale, y compris les cellules CD4+ et CD8+.
Malgré ces découvertes, les rôles spécifiques du virome intestinal dans le développement du système immunitaire de l’hôte chez les nourrissons atteints d’ECN restent largement inconnus. Avec le développement continu des technologies de séquençage génétique et des modèles expérimentaux bien conçus, les relations dynamiques complexes entre le virome intestinal et le bactériome, ainsi que leurs rôles dans des maladies comme l’ECN, seront davantage élucidées.
Conclusion
Les mécanismes sous-jacents à la pathogenèse de l’ECN chez les nourrissons prématurés sont encore à l’étude. Bien que le rôle du bactériome intestinal dans l’ECN ait été largement étudié, la composition, les changements et les fonctions du virome intestinal dans l’ECN restent mal compris. Étant donné le rôle significatif du virome intestinal dans la modulation de l’homéostasie bactérienne, directement ou indirectement, et le bactériome intestinal aberrant impliqué dans la progression de l’ECN, les recherches futures devraient se concentrer sur les rôles du virome intestinal et ses interactions avec le bactériome. Cette approche pourrait conduire au développement de stratégies efficaces pour la prédiction et la prévention de l’ECN en début de vie.
De plus, l’impact du virome intestinal sur l’intégrité de la barrière intestinale et la réponse immunitaire pourrait être lié à l’étiologie de l’ECN chez les nourrissons prématurés. Ainsi, le virome intestinal représente la nouvelle frontière dans la recherche sur l’ECN, offrant de nouvelles perspectives sur sa pathologie et ouvrant la voie au développement de thérapies cliniques innovantes.
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doi.org/10.1097/CM9.0000000000002921