Le syndrome de Leigh chez les patients chinois : particularités phénotypiques et génétiques
Le syndrome de Leigh (LS) est une maladie neurodégénérative rare et grave, touchant principalement le système nerveux central. Comment se manifeste-t-il chez les patients chinois ? Quelles sont les particularités génétiques et cliniques observées dans cette population ? Une étude récente apporte des réponses à ces questions.
Une maladie complexe et hétérogène
Le syndrome de Leigh est caractérisé par des lésions symétriques dans le tronc cérébral, les ganglions de la base et d’autres régions du cerveau. Les symptômes varient considérablement d’un patient à l’autre, rendant le diagnostic et la prise en charge difficiles. Cette étude s’est penchée sur 13 patients chinois porteurs de mutations de l’ADN mitochondrial (ADNmt) pour mieux comprendre les spécificités de cette maladie dans cette population.
Critères de diagnostic et cohorte étudiée
Les 13 patients (8 hommes, 5 femmes) ont été diagnostiqués sur la base de symptômes cliniques, d’examens d’imagerie cérébrale et de tests génétiques. Les critères de diagnostic incluaient des lésions bilatérales dans le tronc cérébral ou les ganglions de la base, une régression neurologique et des taux élevés de lactate dans le sang ou le liquide céphalo-rachidien (LCR). Un patient a été exclu en raison d’un diagnostic de maladie des ganglions de la base sensible à la biotine.
Les mutations génétiques identifiées
L’analyse génétique a révélé des mutations pathogènes dans l’ADNmt chez tous les patients. Aucune mutation dans l’ADN nucléaire (ADNn) n’a été détectée. Les mutations concernaient plusieurs gènes mitochondriaux :
- MT-ND3 : m.10191T>C (3 patients) et m.10158T>C (1 patient)
- MT-ATP6 : m.8993T>C (2 patients) et m.9176T>C (1 patient)
- MT-TL1 : m.3243A>G (2 patients) et m.3271T>C (1 patient)
- MT-ND5 : m.13513G>A (1 patient)
- MT-ND1 : m.3697G>A (1 patient)
- MT-TV : m.1644G>A (1 patient)
La mutation m.3243A>G dans MT-TL1, souvent associée au syndrome MELAS (encéphalomyopathie mitochondriale, acidose lactique et épisodes de type AVC), n’a pas provoqué d’épisodes de type AVC chez les deux patients concernés, illustrant la variabilité des symptômes.
Les caractéristiques cliniques et les résultats d’imagerie
Tous les patients présentaient un retard de développement ou une régression neurologique, avec un début des symptômes entre la petite enfance et l’adolescence (âge médian : 2 ans). Des troubles moteurs, comme l’hypotonie, l’ataxie et la spasticité, étaient universels. Des anomalies oculaires (nystagmus, atrophie optique) ont été observées chez 84,6 % des patients. Aucun patient n’a présenté de crises d’épilepsie pendant l’étude, bien que cela puisse survenir plus tard.
L’imagerie cérébrale a montré des lésions symétriques dans les ganglions de la base (100 %), le tronc cérébral (76,9 %) et le thalamus (30,8 %). Les lésions dans le cervelet (15,4 %) et la substance blanche cérébrale (7,7 %) étaient moins fréquentes.
Les résultats biologiques
Les taux de lactate dans le sang étaient élevés chez 66,7 % des patients testés, tandis que le lactate dans le LCR était élevé chez tous les patients ayant subi une ponction lombaire (médiane : 3,8 mmol/L). Les taux de protéines dans le LCR dépassaient les limites normales chez quatre patients, un résultat plus typique du syndrome de Kearns-Sayre (KSS) mais observé ici dans le cadre du LS.
L’implication cardiaque
Un patient porteur de la mutation m.13513G>A dans MT-ND5 présentait une non-compaction du ventricule gauche (NCVG) et un syndrome de préexcitation. Aucun traitement cardiaque spécifique n’a été initié, hormis une supplémentation en cofacteurs mitochondriaux.
L’hétéroplasmie et le conseil génétique
Les taux d’hétéroplasmie (présence de plusieurs types d’ADNmt dans une cellule) variaient entre 10 % et 40 % chez les mères, contre 70 % à 95 % chez les patients. Bien que les mères soient asymptomatiques, l’absence de participation de certaines familles a compliqué l’analyse génétique, soulignant les défis du conseil génétique.
L’évolution de la maladie et la mortalité
Trois patients sont décédés d’une insuffisance respiratoire à 3 mois, 6 mois et 6 ans après le diagnostic. La mortalité était associée à un début précoce de la maladie (≤1 an), une atteinte du tronc cérébral et des taux d’hétéroplasmie élevés (>90 %). Les survivants ont montré une certaine stabilité sous traitement, mais les données à long terme sont limitées.
L’absence d’épisodes de type AVC
Malgré la présence de la mutation m.3243A>G associée au MELAS, aucun patient n’a présenté d’épisodes de type AVC, ce qui contraste avec les cas classiques de MELAS mais correspond à la variabilité des symptômes observée dans d’autres études.
Limites et perspectives futures
L’étude présente des limites, notamment un petit échantillon et l’absence d’analyse de l’ADNn. Des recherches futures devraient inclure un suivi longitudinal et des approches multi-omiques pour mieux comprendre les mécanismes de la maladie.
Implications thérapeutiques
Tous les patients ont reçu des cofacteurs mitochondriaux (coenzyme Q10, L-carnitine, thiamine, riboflavine), mais les protocoles n’étaient pas standardisés. Les interventions diététiques, comme le régime cétogène, n’ont pas été explorées. Le manque de thérapies ciblées souligne la nécessité de stratégies de traitement spécifiques à chaque mutation.
Conclusion
Cette étude met en lumière un profil clinique et génétique distinct du syndrome de Leigh chez les patients chinois, marqué par des mutations de l’ADNmt, une atteinte fréquente des ganglions de la base et du tronc cérébral, et une absence de crises d’épilepsie ou d’épisodes de type AVC. Ces résultats améliorent la précision du diagnostic et soulignent les besoins thérapeutiques non satisfaits dans le domaine des maladies mitochondriales.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000090
For educational purposes only.