Le syndrome d’Adams-Oliver : une mutation génétique rare découverte chez une patiente chinoise
Qu’est-ce que le syndrome d’Adams-Oliver et pourquoi est-il si difficile à diagnostiquer ?
Le syndrome d’Adams-Oliver (AOS) est une maladie génétique rare qui se manifeste dès la naissance par des anomalies cutanées sur le cuir chevelu et des malformations des extrémités des membres. Décrit pour la première fois en 1945, ce syndrome touche environ 1 nouveau-né sur 225 000. Les symptômes ne se limitent pas à ces signes caractéristiques : environ 20 % des patients présentent également des anomalies cardiaques, des problèmes vasculaires ou des défauts du système nerveux central. La diversité des symptômes et la rareté de la maladie rendent son diagnostic complexe.
Une nouvelle mutation identifiée chez une jeune patiente
Une étude récente a révélé une mutation génétique inédite chez une petite fille chinoise atteinte du syndrome d’Adams-Oliver. Cette découverte élargit notre compréhension des causes génétiques de cette maladie et ouvre de nouvelles perspectives pour la recherche.
Présentation clinique du cas
La patiente, âgée de 3 ans, a été examinée au McKusick-Zhang Center for Genetic Medicine. À sa naissance, elle présentait une lésion cutanée et crânienne de 3 cm × 4 cm au sommet du cuir chevelu, recouverte d’une fine couche de tissu. À l’âge de quatre mois, la lésion avait cicatrisé, laissant une zone de peau marquée et une alopécie localisée [Figure 1A, 1B].
Les anomalies des membres incluaient une brachydactylie (doigts et orteils courts) et des ongles malformés ou absents sur les mains et les pieds. Des radiographies ont montré l’absence des phalanges distales des 2e au 5e doigts des deux mains [Figure 1C]. Pour les pieds, le pied gauche présentait des phalanges uniques ou des centres d’ossification pour les 1er au 4e orteils, avec une absence totale des phalanges du 5e orteil. Le pied droit montrait des défauts similaires pour les 3e au 5e orteils, ainsi que l’absence des phalanges des 1er et 2e orteils [Figure 1D].
Une échocardiographie a écarté toute malformation cardiaque, et les tests métaboliques (profils d’acides aminés et d’acylcarnitines) étaient normaux. La petite fille avait un développement cognitif et physique normal, sans atteinte des organes internes. Les antécédents familiaux ne révélaient aucun cas similaire, et les parents n’étaient pas apparentés. Une analyse chromosomique a identifié une inversion péricentrique du chromosome 9 [46, XX, inv(9)], une variante polymorphe courante considérée comme sans lien avec la maladie.
Analyse génétique et identification de la mutation
Un séquençage ciblé des gènes associés à l’AOS (ARHGAP31, DOCK6, RBPJ, EOGT, NOTCH1, DLL4) a révélé une mutation hétérozygote dans le gène DLL4 (c.1346G>C). Cette mutation entraîne le remplacement de la cystéine par la sérine à la position 449 (p.Cys449Ser). La mutation n’a pas été trouvée chez les parents, suggérant une origine de novo ou une mosaïque germinale.
Cette mutation n’était pas répertoriée dans les bases de données publiques (dbSNP150, 1000 Genomes, ExAC, HGMD, ClinVar) et était absente chez 200 témoins ethniquement appariés. Le résidu affecté se situe dans le domaine EGF-like 7 de la protéine DLL4, une région riche en cystéine essentielle pour la stabilité structurelle.
Des outils informatiques ont prédit la pathogénicité de la mutation : Polyphen-2 l’a classée comme « dommageable », SIFT comme « délétère », et MutationTaster comme « causant une maladie ». Les algorithmes de prédiction des sites d’épissage (HSF) ont confirmé que la mutation ne perturbe pas les signaux d’épissage canoniques.
Le rôle de DLL4 et les mutations connues
Le gène DLL4 est situé sur le chromosome 15q15.1 et code pour une protéine qui interagit avec le récepteur NOTCH1, jouant un rôle clé dans le développement vasculaire et la formation des vaisseaux sanguins pendant l’embryogenèse. La protéine DLL4 comprend cinq domaines : un domaine MNNL en N-terminal, un domaine DSL, huit répétitions EGF-like, un segment transmembranaire et une queue cytoplasmique.
Les mutations dans DLL4 perturbent souvent les domaines EGF-like, riches en cystéines, ce qui affecte la structure de la protéine et son interaction avec NOTCH1. À ce jour, 14 mutations de DLL4 ont été associées à l’AOS, dont 12 mutations ponctuelles et 2 mutations tronquantes. La mutation p.Cys449Ser identifiée ici affecte le domaine EGF-like 7, probablement en déstabilisant la structure de la protéine.
Variabilité des symptômes et mécanismes biologiques
Les patients porteurs de mutations dans DLL4 présentent presque toujours des anomalies cutanées du cuir chevelu, mais les malformations des membres varient en gravité, allant de l’hypoplasie des ongles à l’absence complète de doigts ou d’orteils. Environ 30 % des patients présentent des anomalies cardiaques, bien que la patiente de cette étude n’en ait pas.
La variabilité des symptômes suggère l’influence de facteurs environnementaux, épigénétiques ou génétiques. Par exemple, chez les souris, la perte totale de DLL4 est létale en raison de défauts vasculaires graves, tandis que les mutations hypomorphes chez l’humain permettent la survie mais perturbent des voies de développement spécifiques.
Perspectives de recherche
L’axe NOTCH-DLL4 est essentiel pour la formation des vaisseaux sanguins. Les mutations dans DLL4 peuvent perturber ce processus, entraînant des anomalies vasculaires responsables des symptômes de l’AOS. La mutation p.Cys449Ser pourrait réduire l’affinité de liaison entre DLL4 et NOTCH1, altérant la transmission du signal.
Des études futures sur des modèles cellulaires pourraient quantifier ces déficits et explorer des stratégies pour moduler la signalisation NOTCH.
Conclusion
Cette étude rapporte la première mutation DLL4 (p.Cys449Ser) chez une patiente chinoise atteinte du syndrome d’Adams-Oliver. La localisation de la mutation dans un résidu de cystéine conservé souligne l’importance de l’intégrité structurelle de la protéine DLL4. Bien que les corrélations entre génotype et phénotype restent incertaines, cette découverte contribue à une meilleure compréhension des mécanismes biologiques sous-jacents.
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doi.org/10.1097/CM9.0000000000000316