Le récepteur des œstrogènes bêta (ERβ) peut-il freiner les effets cancérigènes du récepteur des androgènes (AR) dans le cancer du sein triple négatif ?
Le cancer du sein triple négatif (TNBC) est l’un des types de cancer du sein les plus agressifs. Contrairement à d’autres formes de cancer du sein, il ne possède pas de récepteurs aux œstrogènes (ERα), à la progestérone (PR) ou d’amplification du récepteur HER2. Cela rend son traitement particulièrement difficile. Parmi les pistes explorées, le récepteur des androgènes (AR), une protéine qui réagit aux hormones masculines, semble jouer un rôle clé dans la progression de certains TNBC. Mais comment freiner ses effets néfastes ? Une étude récente suggère que le récepteur des œstrogènes bêta (ERβ) pourrait être la clé.
Le récepteur des androgènes (AR) : un acteur clé dans le TNBC
Le récepteur des androgènes (AR) est présent dans plus de 20 % des cas de TNBC, notamment dans le sous-type appelé « luminal AR » (LAR). Les chercheurs ont analysé 159 échantillons de tissus de TNBC et ont découvert que les tumeurs avec un niveau élevé d’AR étaient plus susceptibles de se propager aux ganglions lymphatiques et d’être à un stade avancé. Cela indique que l’AR pourrait favoriser la progression de la maladie.
Pour confirmer cette hypothèse, des expériences ont été menées en laboratoire sur des cellules cancéreuses. Lorsque les cellules TNBC positives pour l’AR ont été exposées à la dihydrotestostérone (DHT), une hormone qui active l’AR, leur capacité à se multiplier, à migrer et à envahir d’autres tissus a augmenté. À l’inverse, un médicament bloquant l’AR, l’enzalutamide (Enza), a réduit ces effets. Des tests sur des souris ont également montré que l’activation de l’AR stimulait la croissance des tumeurs.
Le récepteur des œstrogènes bêta (ERβ) : un frein naturel ?
Alors que l’AR semble accélérer la progression du TNBC, un autre récepteur, le récepteur des œstrogènes bêta (ERβ), pourrait jouer un rôle protecteur. L’ERβ est présent dans 20 à 30 % des TNBC. Une analyse de 253 patients atteints de TNBC a révélé que ceux ayant un niveau élevé d’ERβ avaient une meilleure survie sans rechute, en particulier dans le sous-type LAR.
Pour comprendre comment l’ERβ agit, les chercheurs ont augmenté son expression dans des cellules TNBC positives pour l’AR. Résultat : la prolifération, la migration et l’invasion des cellules cancéreuses ont été significativement réduites. De plus, l’ERβ a inversé un processus appelé transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), un mécanisme qui permet aux cellules cancéreuses de se propager. En présence d’ERβ, les marqueurs de l’EMT, comme la N-cadhérine, ont diminué, tandis que l’E-cadhérine, une protéine qui maintient les cellules ensemble, a augmenté.
Comment l’ERβ bloque-t-il l’AR ?
Les chercheurs ont voulu comprendre comment l’ERβ interfère avec l’AR. Grâce à des techniques de biologie moléculaire, ils ont découvert que l’ERβ et l’AR interagissent directement dans le noyau des cellules. Cette interaction empêche l’AR de se lier à certains gènes impliqués dans la progression du cancer.
Une analyse approfondie a identifié 130 gènes dont l’expression est régulée par l’AR et inhibée par l’ERβ. Parmi eux, le gène NECTIN4, connu pour favoriser l’EMT et la progression tumorale, a attiré l’attention. Les chercheurs ont confirmé que l’AR se lie directement au promoteur de NECTIN4, une région de l’ADN qui contrôle son expression. Lorsque l’ERβ est présent, cette liaison est bloquée, réduisant ainsi l’expression de NECTIN4.
NECTIN4 : une cible prometteuse
NECTIN4 est une protéine de surface qui joue un rôle clé dans la progression du TNBC. Les chercheurs ont observé que les tumeurs avec un niveau élevé de NECTIN4 étaient plus susceptibles de se propager aux ganglions lymphatiques. Cela suggère que NECTIN4 pourrait être une cible thérapeutique intéressante.
En effet, un médicament appelé enfortumab vedotin, qui cible NECTIN4, a déjà été approuvé pour le traitement d’un autre type de cancer. Les chercheurs ont testé son potentiel dans le TNBC. Lorsque NECTIN4 était surexprimé dans les cellules cancéreuses, les effets protecteurs de l’ERβ étaient atténués, favorisant la croissance tumorale et la formation de métastases.
Une nouvelle stratégie thérapeutique ?
Cette étude révèle que l’ERβ pourrait être un allié précieux dans la lutte contre le TNBC. En interagissant avec l’AR, il empêche l’activation de gènes comme NECTIN4, qui favorisent la progression de la maladie. Ces résultats ouvrent la voie à de nouvelles approches thérapeutiques, combinant des médicaments qui activent l’ERβ ou bloquent l’AR avec des traitements ciblant NECTIN4.
Bien que ces découvertes soient prometteuses, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer leur efficacité chez les patients. Comprendre les interactions complexes entre les récepteurs hormonaux dans le cancer du sein pourrait cependant ouvrir de nouvelles perspectives pour le traitement du TNBC, un cancer particulièrement difficile à soigner.
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doi.org/10.1097/CM9.0000000000002930