Le fusionnement SDC4-ROS1 : une nouvelle résistance dans le cancer du poumon ?
Pourquoi certains cancers du poumon résistent-ils aux traitements ciblés ?
Le cancer du poumon est l’une des maladies les plus redoutées. Parmi les différents types, le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est le plus fréquent. Un sous-groupe de ces cancers est causé par des mutations dans le gène EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique). Ces mutations activent de manière excessive la croissance des cellules cancéreuses. Heureusement, des médicaments appelés inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ciblent ces mutations et offrent un espoir aux patients. Mais un problème persiste : avec le temps, les cancers développent souvent une résistance à ces traitements. Comment cela se produit-il ?
Un cas clinique révélateur
En décembre 2014, une femme chinoise de 37 ans, non-fumeuse, a été diagnostiquée avec un cancer du poumon de stade IV. Son cancer, un adénocarcinome pulmonaire, s’était propagé à la plèvre (membrane autour des poumons) et aux os. Les médecins ont découvert une mutation spécifique dans le gène EGFR, une délétion dans l’exon 19. Cette mutation rendait son cancer sensible au gefitinib, un ITK.
Le traitement a d’abord fonctionné. Les symptômes se sont stabilisés, et les effets secondaires étaient légers (une légère éruption cutanée). Mais après deux mois, le cancer a progressé. Une petite lésion est apparue dans le cerveau, et d’autres métastases se sont développées. Les médecins ont alors utilisé une combinaison de radiothérapie et de chimiothérapie, ce qui a permis de contrôler la maladie pendant 23 mois.
En mars 2017, le cancer a de nouveau progressé dans le poumon gauche et la plèvre. Les médecins ont effectué une nouvelle biopsie et ont analysé les gènes de la tumeur. Ils ont découvert quelque chose d’inattendu : un rearrangement génétique appelé SDC4-ROS1. Ce changement génétique était absent au début du traitement, ce qui suggère qu’il s’est développé en réponse au gefitinib.
Comprendre la résistance aux traitements
Les mutations dans le gène EGFR sont courantes dans le cancer du poumon. Elles se situent principalement dans les exons 18 à 21. Les ITK comme le gefitinib bloquent l’activité anormale de l’EGFR, ce qui ralentit la croissance du cancer. Mais avec le temps, les cellules cancéreuses trouvent des moyens de contourner ce blocage.
Dans ce cas, la résistance n’était pas due aux mécanismes habituels, comme la mutation T790M dans l’EGFR ou l’amplification d’autres gènes comme HER2 ou MET. Au lieu de cela, le cancer a développé un rearrangement entre deux gènes : SDC4 et ROS1.
ROS1 : un acteur méconnu
ROS1 est un gène qui code pour une protéine impliquée dans la croissance cellulaire. Lorsqu’il est fusionné avec un autre gène, comme SDC4, il devient hyperactif et stimule la croissance des cellules cancéreuses. Ce phénomène est rare dans le cancer du poumon, touchant seulement 1 à 2 % des patients. Il est plus fréquent chez les jeunes femmes non-fumeuses.
La fusion SDC4-ROS1 détectée chez cette patiente a entraîné une surproduction de la protéine ROS1, ce qui a permis au cancer de résister au gefitinib. Cette découverte montre que les cellules cancéreuses peuvent s’adapter de manière imprévisible pour survivre.
Une nouvelle option de traitement
Les tumeurs avec des fusions ROS1 répondent souvent à un médicament appelé crizotinib. Ce médicament bloque l’activité de ROS1, ainsi que d’autres protéines comme ALK et MET. En avril 2017, la patiente a commencé le crizotinib. Son état s’est amélioré, avec une réduction de l’épanchement pleural (accumulation de liquide autour des poumons). Cependant, en août 2018, le cancer a de nouveau progressé, nécessitant un changement de traitement.
Coexistence de mutations : une complexité croissante
Habituellement, les cancers du poumon sont pilotés par une seule mutation. Mais dans certains cas, plusieurs mutations coexistent. Par exemple, des chercheurs ont rapporté des cas où des fusions ROS1 apparaissent après une résistance aux ITK de première et troisième génération. Ces observations suggèrent que les cellules cancéreuses peuvent activer des voies alternatives pour survivre.
Perspectives futures
La fusion SDC4-ROS1 illustre la capacité des cancers à évoluer et à contourner les traitements. Les chercheurs explorent maintenant des stratégies pour prévenir ou surmonter ces résistances. Par exemple, des combinaisons de médicaments ciblant à la fois l’EGFR et ROS1 pourraient être plus efficaces.
Conclusion
Ce cas clinique met en lumière une nouvelle forme de résistance aux traitements ciblés dans le cancer du poumon. La fusion SDC4-ROS1, bien que rare, montre comment les cellules cancéreuses peuvent s’adapter pour survivre. La découverte de ce mécanisme souligne l’importance d’analyser les gènes des tumeurs à chaque progression de la maladie. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre ces résistances et développer des stratégies thérapeutiques plus efficaces.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000555
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