La sécurité du tériflunomide chez les patients chinois adultes atteints de sclérose en plaques récurrente : une étude multicentrique de 24 semaines
La sclérose en plaques (SEP), une maladie auto-immune chronique du système nerveux central (SNC), reste un défi de santé majeur à l’échelle mondiale. En Chine, bien que considérée comme une maladie rare, son incidence est en hausse. Les traitements modificateurs de la maladie (TMM) ont transformé la prise en charge de la SEP, en particulier pour les formes récurrentes (SEP-R). Le tériflunomide, un TMM oral et métabolite actif du léflunomide, a été approuvé en Chine en 2018. Bien que son efficacité à réduire les taux de rechute et la progression du handicap ait été démontrée, des questions concernant la variabilité de son absorption et de son élimination en fonction des différences génétiques, notamment dans le gène ABCG2, nécessitaient des recherches supplémentaires chez les populations chinoises. Cette étude visait à évaluer l’impact des variations génétiques du gène ABCG2 sur l’exposition au tériflunomide et sa sécurité chez les patients chinois atteints de SEP-R sur une période de 24 semaines.
Le gène ABCG2 code pour une protéine appelée BCRP (breast cancer resistance protein), qui joue un rôle dans l’absorption et l’élimination des médicaments. La variation c.421C>A (rs2231142), fréquente dans les populations est-asiatiques (34 % chez les Han chinois), réduit l’activité de la BCRP, ce qui pourrait modifier la façon dont le tériflunomide est absorbé et éliminé. Des études antérieures suggéraient que ces variations génétiques pourraient influencer l’exposition au médicament, soulevant des questions sur son efficacité et sa sécurité. Cette étude de phase IV a abordé ces questions en utilisant un modèle pharmacocinétique (PK) et en évaluant de manière approfondie la sécurité du traitement.
Conception de l’étude et caractéristiques des participants
Cette étude non randomisée, ouverte et multicentrique a inclus 82 patients chinois atteints de SEP-R, âgés de 18 à 55 ans, recrutés dans 18 centres. Les participants ont été répartis en deux groupes en fonction de leur génétique ABCG2 c.421C>A : 42 avec la variation (c.421C>A) et 40 avec le gène normal. Tous ont reçu 14 mg de tériflunomide par voie orale une fois par jour pendant 24 semaines. Les critères d’inclusion incluaient un diagnostic confirmé de SEP-R selon les critères de McDonald 2017, un score EDSS (échelle de handicap) ≤5,5, et le respect des protocoles de contraception. Les critères d’exclusion incluaient l’utilisation récente d’immunosuppresseurs, des infections actives, une insuffisance hépatique ou une hypersensibilité au tériflunomide.
Des échantillons sanguins pour l’analyse PK ont été prélevés avant la prise du médicament aux semaines 8, 12, 16, 20 et 24 pour évaluer les concentrations à l’état d’équilibre. Les évaluations de sécurité incluaient la surveillance des effets indésirables, des tests de laboratoire, des examens physiques et des vérifications de grossesse.
Résultats pharmacocinétiques
Le modèle PK utilisant le logiciel NONMEM n’a montré aucun impact significatif des variations ABCG2 c.421C>A sur l’exposition au tériflunomide. Un modèle à un compartiment avec absorption et élimination de premier ordre a été retenu. Les paramètres clés incluaient une clairance apparente (CL/F) de 0,0086 L/h et un volume de distribution apparent (V/F) de 4,55 L, ajusté en fonction du poids corporel. Le poids était le seul facteur influençant significativement le V/F, avec un volume de distribution plus élevé chez les patients plus lourds. Cependant, cette différence n’a pas entraîné de variations cliniquement significatives de l’exposition.
Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ont été atteintes dès la semaine 8 dans les deux groupes. Les concentrations moyennes avant la prise du médicament étaient de 54,9 µg/mL (variante) et 49,1 µg/mL (gène normal), avec des valeurs d’AUCtau (aire sous la courbe) de 1731,3 µg·h/mL et 1564,5 µg·h/mL, respectivement. Les courbes de concentration-temps se chevauchaient, confirmant que les variations génétiques n’affectaient pas l’exposition systémique au tériflunomide.
Profil de sécurité
Les profils de sécurité étaient similaires entre les deux groupes. Au total, 87,8 % (72/82) des patients ont signalé au moins un effet indésirable lié au traitement (TEAE), avec une incidence similaire dans le groupe variante (92,9 %) et le groupe gène normal (82,5 %). Les TEAE les plus fréquents incluaient les infections urinaires (24,4 %), les maux de tête (20,7 %), la diarrhée (12,2 %) et la perte de cheveux (17,1 %). Des TEAE de grade ≥3 sont survenus chez 4,9 % des participants, incluant des élévations des enzymes hépatiques (ALT et AST) chez 12,5 % et 5,0 % des patients des groupes gène normal et variante, respectivement.
Des effets indésirables graves (SAE) ont été rapportés chez 9,8 % des patients, principalement des rechutes de SEP (7,3 %) et des cas d’angine (1,2 %). Aucun décès ni TEAE entraînant un arrêt définitif du traitement n’a été observé. Les résultats de sécurité étaient cohérents avec les analyses précédentes, confirmant la bonne tolérance du tériflunomide.
Discussion et implications
Cette étude apporte des informations cruciales sur la PK et la sécurité du tériflunomide chez les patients chinois atteints de SEP-R. L’absence d’impact des variations ABCG2 c.421C>A sur l’exposition soutient l’efficacité constante du médicament, quels que soient les gènes, répondant ainsi aux préoccupations réglementaires concernant les différences interethniques. Les concentrations à l’état d’équilibre atteintes dès la semaine 8 reflètent les données mondiales, suggérant des schémas d’accumulation comparables.
Le profil de sécurité confirme le rapport bénéfice-risque favorable du tériflunomide chez les populations chinoises. Les effets indésirables fréquents mais gérables, tels que les infections et les élévations transitoires des enzymes hépatiques, étaient cohérents avec les essais précédents. L’absence d’événements hépatiques graves ou de décès souligne son adéquation pour une utilisation à long terme.
Considérations méthodologiques
Les points forts de l’étude incluent un modèle PK robuste, une applicabilité en conditions réelles grâce au recrutement multicentrique, et un suivi rigoureux de la sécurité. Cependant, les limites incluent la petite taille de l’échantillon et l’absence d’évaluation des niveaux de médicament dans les cellules ou les tissus, ce qui pourrait offrir des informations mécanistiques plus approfondies. Les études futures pourraient explorer les influences génétiques sur la réponse thérapeutique et les résultats à long terme.
Conclusion
Chez les patients chinois atteints de SEP-R, les variations génétiques ABCG2 c.421C>A n’affectent pas de manière significative la pharmacocinétique ou la sécurité du tériflunomide. La dose quotidienne de 14 mg permet une exposition stable avec un profil de sécurité prévisible, soutenant son utilisation sans ajustement spécifique en fonction des gènes. Ces résultats renforcent la confiance dans l’applicabilité du tériflunomide à travers des populations diverses et éclairent la pratique clinique dans le paysage évolutif de la SEP en Chine.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002990
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