Deux petites molécules naturelles pourraient freiner la croissance du cancer colorectal
Le cancer colorectal (CRC) reste l’une des principales causes de décès liés au cancer dans le monde. Malgré les progrès des traitements comme la chimiothérapie, la radiothérapie et les thérapies ciblées, des défis persistent, notamment la résistance aux médicaments et les effets secondaires. Des études récentes ont mis en lumière le rôle clé de certaines interactions moléculaires dans la progression des tumeurs. Parmi elles, l’interaction entre deux protéines, SIX1 et EYA1, semble jouer un rôle crucial. Mais que savons-nous vraiment de cette interaction, et pourrait-elle devenir une cible pour de nouveaux traitements ?
SIX1 et EYA1 : Des protéines surexprimées dans le cancer colorectal
Dans les tissus cancéreux du côlon, les niveaux de SIX1 et EYA1 sont significativement plus élevés que dans les tissus sains. Une étude portant sur 24 patients atteints de CRC a montré que les niveaux d’ARN messager (ARNm) de SIX1 étaient 7,47 ± 3,54 dans les tumeurs contre 1,88 ± 0,35 dans les tissus normaux. Pour EYA1, les chiffres étaient similaires : 7,61 ± 2,03 contre 2,22 ± 0,45. Ces résultats ont été confirmés par des analyses de protéines, montrant une augmentation de SIX1 (2,73 fois), EYA1 (2,45 fois), ainsi que d’autres molécules impliquées dans la croissance des cellules, comme CCNA1 (2,68 fois) et TGF-β (3,68 fois).
Ces protéines sont également surexprimées dans des lignées cellulaires de CRC, comme HT29 et SW620. Par exemple, dans les cellules HT29, les niveaux d’ARNm de SIX1 et EYA1 étaient respectivement 4,34 et 4,13 fois plus élevés que dans les cellules saines du côlon. De plus, une analyse de survie basée sur les données de la TCGA (The Cancer Genome Atlas) a révélé que les patients avec des niveaux élevés de SIX1 ou EYA1 avaient un pronostic plus sombre.
Le duo SIX1–EYA1 active des gènes favorisant le cancer
SIX1 et EYA1 forment un complexe qui agit comme un interrupteur moléculaire, activant des gènes impliqués dans la croissance et la propagation des cellules cancéreuses. Des expériences ont montré que ce complexe se lie directement à l’ADN dans des régions spécifiques appelées sites MEF3, situées dans les promoteurs des gènes CCNA1 et TGFB1. Ces gènes sont connus pour stimuler la division cellulaire et la migration des cellules cancéreuses.
Lorsque les chercheurs ont réduit l’expression de SIX1 ou EYA1 dans les cellules HT29, les niveaux de CCNA1 et TGF-β ont chuté. À l’inverse, l’augmentation artificielle de ces protéines a renforcé l’expression de ces gènes. Ces résultats suggèrent que le complexe SIX1–EYA1 est un régulateur clé de ces mécanismes oncogéniques.
Les conséquences de la suppression de SIX1 ou EYA1
La suppression de SIX1 ou EYA1 a eu des effets spectaculaires sur les cellules cancéreuses. Par exemple, les cellules HT29 sans SIX1 ont vu leur capacité à se multiplier réduite de 70 %, leur capacité à former des colonies chuter de 80 %, et leur capacité à envahir d’autres tissus diminuer de 75 %. Des résultats similaires ont été observés avec la suppression de EYA1.
Dans des modèles animaux, les tumeurs dérivées de cellules sans SIX1 ou EYA1 étaient 60 à 70 % plus petites que les tumeurs témoins. Fait intéressant, la réintroduction de CCNA1 ou TGFB1 dans ces cellules a partiellement restauré leur capacité à proliférer, confirmant que ces gènes sont des acteurs clés en aval de SIX1 et EYA1.
Découverte de deux molécules prometteuses
Pour trouver des molécules capables de bloquer l’interaction entre SIX1 et EYA1, les chercheurs ont testé 2 000 composés. Deux molécules naturelles, NSC0191 et NSC0933, ont émergé comme des inhibiteurs puissants. NSC0191 a montré une efficacité particulièrement élevée, avec une concentration nécessaire pour bloquer 50 % de l’interaction (IC50) de 12,60 µM, contre 83,43 µM pour NSC0933.
Des expériences in vitro ont confirmé que ces molécules réduisaient de manière dose-dépendante la liaison entre SIX1 et EYA1. Par exemple, à 20 µM, NSC0191 bloquait 80 % de l’interaction, tandis que NSC0933 à 160 µM en inhibait 70 %.
Effets antitumoraux des molécules NSC0191 et NSC0933
Dans les cellules HT29, NSC0191 et NSC0933 ont réduit les niveaux de CCNA1 et TGF-β de 50 à 80 %, sans affecter l’expression de SIX1 ou EYA1. Ces molécules ont également inhibé la prolifération des cellules cancéreuses (réduction de 45 à 80 %), la formation de colonies (60 à 85 % de colonies en moins) et leur capacité à envahir d’autres tissus (50 à 75 % de cellules en moins).
Dans des modèles de souris, des injections hebdomadaires de NSC0191 ou NSC0933 ont réduit le volume des tumeurs de 48 à 80 % après 30 jours. Les analyses des tumeurs traitées ont montré une diminution des niveaux de CCNA1 et TGF-β, mais pas de SIX1 ou EYA1, confirmant que ces molécules agissent en bloquant l’interaction entre ces deux protéines.
Implications thérapeutiques et limites
Le complexe SIX1–EYA1 joue un rôle clé dans la progression du CRC en activant des gènes comme CCNA1 et TGFB1, qui stimulent la croissance et la migration des cellules cancéreuses. NSC0191 et NSC0933 bloquent cette interaction, offrant une nouvelle piste pour le traitement du CRC. Ces molécules ont montré une toxicité minimale dans les cellules saines, suggérant qu’elles pourraient cibler spécifiquement les cellules cancéreuses.
Cependant, des questions restent en suspens. Par exemple, le rôle d’autres membres de la famille EYA (comme EYA3 et EYA4) dans le CRC n’a pas été exploré. De plus, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour améliorer la stabilité et l’efficacité de ces molécules.
Des études futures exploreront également les combinaisons possibles avec des chimiothérapies existantes et évalueront l’efficacité de ces molécules dans des modèles plus proches de la réalité clinique, comme les xénogreffes dérivées de patients.
DOI: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000001736
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