Comment vaincre l’hépatite B chronique ? Les nouvelles avancées qui redonnent espoir

L’hépatite B chronique reste un problème de santé majeur dans le monde, touchant environ 5 à 6 % de la population chinoise. Malgré les progrès des traitements, guérir complètement cette infection reste un défi. Les thérapies actuelles, comme les analogues nucléos(t)idiques (NAs) et l’interféron-alfa (IFN-α), permettent de contrôler le virus mais ne parviennent pas à l’éliminer définitivement. Alors, quelles sont les nouvelles stratégies qui pourraient changer la donne ?

Les traitements actuels : efficaces mais limités

Les analogues nucléos(t)idiques (NAs)

Les NAs bloquent la multiplication du virus en inhibant une enzyme clé, l’ADN polymérase. Trois médicaments sont souvent utilisés : l’entécavir (ETV), le ténofovir disoproxil fumarate (TDF) et le ténofovir alafénamide (TAF).

• Entécavir (ETV) : Après 5 ans de traitement, seulement 5 % des patients ont vu disparaître l’antigène HBsAg (un marqueur de l’infection).
• Ténofovir Disoproxil Fumarate (TDF) : Après 8 ans, 99 % des patients ont un virus indétectable, mais seulement 1,1 % à 13 % ont perdu l’HBsAg.
• Ténofovir Alafénamide (TAF) : Après 3 ans, les taux de disparition de l’HBsAg sont très faibles (0,4 % à 1,4 %).

L’interféron-alfa (IFN-α)

L’IFN-α stimule le système immunitaire pour combattre le virus. Le PEG IFN-α (une version modifiée) permet à 8 à 11 % des patients de perdre l’HBsAg après 3 ans. Cependant, ses effets secondaires et son efficacité modérée limitent son utilisation.

Les nouveaux traitements ciblant le virus

Bloquer l’entrée du virus

Le virus de l’hépatite B utilise une protéine appelée NTCP pour entrer dans les cellules du foie. Hepcludex (Bulevirtide) est un médicament qui bloque cette étape.

• Dans un essai clinique, 9 patients sur 30 ont vu leur HBsAg diminuer de plus de 90 % après 48 semaines de traitement combiné avec le PEG IFN-α.

Attaquer l’ARN viral

Les thérapies par ARN interférent (siRNA) dégradent l’ARN du virus, réduisant ainsi les protéines virales.

• JNJ-3989 : Dans un essai, 39 patients sur 40 ont vu leur HBsAg diminuer de plus de 90 %.
• VIR-2218 : Une réduction de 97 % de l’HBsAg a été observée, mais certains patients ont vu le virus réapparaître après 24 semaines.

Empêcher la formation de la capside

La capside est une enveloppe qui protège le matériel génétique du virus. Les inhibiteurs de la capside empêchent sa formation.

• GLS4 : Combiné avec l’entécavir, ce médicament a réduit l’ADN viral de 99,999 % et l’HBsAg de 63 % chez des patients non traités.
• ABI-H0731 (Vebicorvir) : Bien qu’efficace en combinaison avec les NAs, la plupart des patients ont rechuté après l’arrêt du traitement.

Bloquer la sécrétion de l’HBsAg

REP2139 est une molécule qui empêche la libération de particules virales.

• Dans un essai, 45 % des patients co-infectés par l’hépatite B et D ont perdu leur HBsAg après 3,5 ans de traitement combiné avec le PEG IFN-α.

Les stratégies pour renforcer le système immunitaire

Stimuler les récepteurs TLR

Les agonistes des récepteurs TLR activent le système immunitaire inné.

• GS-9688 (Selgantolimod) : Ce médicament a permis à 4 patients sur 67 de voir leur HBsAg diminuer de plus de 70 % après 48 semaines.

Les vaccins thérapeutiques

Ces vaccins visent à réactiver les cellules immunitaires spécifiques au virus.

• HeberNasvac (ABX-203) : Ce vaccin nasal a permis à 5 patients sur 6 d’avoir un virus indétectable pendant 5 ans.
• BRII-179 : Ce vaccin active à la fois les cellules B et T, ce qui pourrait renforcer son efficacité en combinaison avec d’autres traitements.

Bloquer les protéines anti-apoptotiques

Les inhibiteurs de ces protéines, comme APG-1387, favorisent l’élimination du virus par les cellules immunitaires.

• Des études précliniques montrent que ce médicament active les cellules T pour éliminer le virus.

Les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires

Ces médicaments, comme Nivolumab, réactivent les cellules T épuisées.

• Dans un essai, 14 % des patients ont vu leur HBsAg diminuer de plus de 70 %, avec un cas de disparition totale.

Les anticorps monoclonaux

VIR-3434 est un anticorps qui cible l’HBsAg.

• Dans un essai, ce médicament a réduit l’HBsAg de plus de 90 % en seulement 2 semaines.

Les défis à relever

Malgré ces avancées, plusieurs obstacles persistent :

1. La persistance de l’ADN viral (cccDNA) : Aucun traitement ne peut encore l’éliminer. Les techniques d’édition génétique, comme CRISPR, pourraient être une solution.
2. La restauration immunitaire : Combiner des antiviraux avec des immunothérapies pourrait améliorer les résultats.
3. La sécurité des traitements : Certains médicaments provoquent des réactions inflammatoires du foie, nécessitant une surveillance étroite.

Des essais cliniques explorent des combinaisons de traitements, comme les siRNA avec les anticorps monoclonaux ou les inhibiteurs de la capside avec les siRNA. Ces approches visent à attaquer le virus sur plusieurs fronts tout en renforçant le système immunitaire.

Conclusion

Le traitement de l’hépatite B chronique est en pleine évolution. Les nouveaux antiviraux et les immunothérapies offrent des perspectives encourageantes pour une guérison fonctionnelle. Cependant, les combinaisons de traitements et une meilleure compréhension des mécanismes du virus et de l’immunité seront essentielles pour vaincre cette infection.

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doi.org/10.1097/CM9.0000000000001994